创新药周报：辉瑞A型血友病基因疗法优效于常规FVIII预防性替代治疗

血友病

    　　血友病是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传，由凝血因子基因突变导致凝血因子缺乏所致，患者血液无法正常凝结。若缺乏凝血因子VIII（FVIII）即为A型血友病，若缺乏凝血因子IX（FIX）则为B型血友病。

    　　根据世界血友病联盟全球年度调查的估算，全球约有40万血友病患者。 A型血友病比B型血友病更为常见，约占血友病患者总数的80-85%。

    　　血友病临床表现以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍而致残。

    　　血友病大多数出血发生在体内，常见出血部位如关节（70-80%）、肌肉（10-20%，尤其在深层，例如髂腰肌、小腿和前臂）、口腔粘膜、牙龈、鼻腔和泌尿生殖道等，而颅内、颈部/咽喉、肠胃出血或可患者危及生命，需立即治疗。

    　　血友病患者的出血严重程度通常与凝血因子水平相关，凝血因子<正常水平的1-5%或<1-5 IU/dl（0.01-0.05 IU/ml）为中型血友病，若凝血因子<正常水平的1%或<1 IU/dl（0.01 IU/ml）则为重型血友病。

    血友病替代治疗

    　　血友病治疗的主要目的是预防和治疗凝血因子缺乏导致的出血。

    　　20世纪50年代以来，血友病的治疗取得了多项重大突破；1970年，血浆衍生凝血因子上市，可有效替代人体缺失的凝血因子并帮助患者恢复止血功能。

    　　目前，使用血浆衍生产品或重组凝血因子的替代疗法已被视为血友病治疗的基石。无出血时进行规律的预防性替代治疗目的是阻止出血，从而最大限度保护患者关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗。进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗，以阻止围手术期出血。

    　　重组FVIII/FIX浓缩物是通过与聚乙二醇、IgG1-Fc或白蛋白融合获得的。然而，即使是生物工程凝血因子（包括延长半衰期[EHL]的FVIII或FIX产品），替代疗法仍然成本高昂，需要频繁静脉注射（一般来说rFVIII每3-7天需注射一次， rFIX每7-14天需注射一次），负担沉重。此外，高达30%的患者可能产生凝血因子抑制物，导致疗效不佳。此外，若所获凝血因子浓度较低，则关节损害无法避免。

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