创新药周报：强生EGFR/C-MET双抗联合EGFRT KI获批一线治疗NSCLC

　　8月20日，强生宣布FDA批准EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗（amivantamab-vmjw，商品名：RYBREVANT）联合兰泽替尼（商品名：LAZCLUZE ，口服的第三代脑穿透型EGFR TKI，可靶向T790M突变和活化型EGFR，同时保留野生型EGFR）用于EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者的一线治疗。强生表示，这款联合疗法在EGFR+ NSCLC患者中，渗透率有望达到50%，对应年销售50亿美元。

    　　EGFR是NSCLC最主要的驱动基因，在东亚人群中突变率高达40%-50%，而西方人群中突变率为10%-20%。在EGFRmt NSCLC患者中，25%至39%的患者由于疾病进展和缺乏治疗选择而从未接受过二线治疗。所有接受目前标准疗法TKI单药治疗的晚期EGFRmt NSCLC患者的5年生存率不到20%。

    　　EGFR TKI治疗后出现获得性耐药的肿瘤中有5%-22%出现c-MET扩增。体外研究发现，埃万妥单抗能同时与EGFR和c-MET高亲和力结合，并将这两种蛋白封闭在异源二聚体中，防止同源二聚化和下游信号传导。这样的设计意味着它既能延缓TKI不耐受肿瘤的耐药性，又能对抗TKI耐药肿瘤的耐药性。埃万妥单抗具有诱导抗肿瘤效应的多种机制：1、可诱导多种细胞系产生自然杀伤细胞介导的ADCC；2、介导了肿瘤细胞与巨噬细胞和单核细胞的相互作用，使EGFR和c-MET 受体从肿瘤细胞表面转移到免疫细胞表面（胞啃作用，trogocytosis），导致肿瘤细胞表面抗原密度降低，从而下调下游信号转导。最后，其他临床前数据表明，Fc依赖性作用机制是通过抑制配体与EGFR和c-MET受体的结合和内化来触发的，可导致受体表达减少，进一步削弱致瘤生长信号。

    　　风险提示

    　　临床进度不达预期

    　　新药销售不达预期

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