靶向蛋白降解：有望弥补抑制剂耐药和难成药靶点未满足需求

　　投资建议：

    　　蛋白质降解剂有望弥补传统小分子不足。传统小分子抑制剂主要采用“占位驱动”的作用模式，导致其：1.难以靶向缺乏疏水口袋的蛋白质；2.无法破坏脚手架蛋白的功能；3.长期使用易发生耐药，相比之下，蛋白质降解剂采取独特的“事件驱动”模式，可直接诱导目标蛋白降解，之后降解剂可不断循环利用，而无需与某个目标蛋白保持长时间地结合。独特的作用机制使降解剂具备一系列优势，与抑制剂相比，降解剂理论上可作用的蛋白范围更广，并且由于机制不同降解剂有望成为临床上抑制剂耐药患者的可选治疗方案。综上所述，我们认为蛋白降解剂未来两大核心应用场景为现有小分子抑制剂耐药人群+靶向现有小分子抑制剂难靶向的靶点，同时在肿瘤治疗领域，蛋白降解剂也有望通过与其他药物联用进军1L 治疗。

    　　蛋白降解剂进度较快的技术路线为PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）和分子胶水，其中PROTAC 更有希望成为下一个具备通用性的药物研发技术平台，而分子胶水在药代动力学方面更有优势。已获FDA 批准的沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）等均属于分子胶水，与PROTAC 相比，分子胶水分子量小，因此往往具备更好的生物利用度，但是从头设计分子胶水的难度较大，导致目前分子胶水药物的靶点集中在IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子1/3）上。而PROTAC 在构造上与ADC 药物有一定的相似之处，包含靶向目标蛋白的配体、连接子和靶向E3 酶的功能模块三个部分，理论上仅需替换不同的配体分子便能获得针对不同靶点的PROTAC，是一种高度模块化的技术平台。

    　　下半年PROTAC 药物迎来关键里程碑，受此催化，预计跨国药企对与国内拥有相关管线布局的企业达成相关合作的意愿或将加大。（1）蛋白降解领域近期将迎来重要催化剂：ARV-471 是Arvinas 研发的靶向ER（雌激素受体）的PROTAC，正开展针对2L ER+乳腺癌患者的III 期临床，这是全球首个涉及PROTAC 药物的III 期临床，PROTAC 这一具备通用性的技术平台有望借此完成概念性验证，同时Kymera 研发的全球首创靶向IRAK4 的PROTAC 正在开展治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎的II 期临床，预计于2025 年上半年读出II 期顶线数据，若数据积极将有望进一步拓宽蛋白降解剂的适应症布局。（2）近年来，多家跨国MNC 既往都曾通过收购、合作授权（BD）的方式引进蛋白降解相关药物，例如辉瑞以6.5 亿美元首付款+股权投资3.5 亿美元+最高14 亿美元里程碑付款自Arvinas 引进ARV-471，赛诺菲以1.5亿美元的预付款+最高超过20 亿美元的里程碑付款+特许权使用费自Kymera 引进KT-474，礼来以3500 万美元+最高超过16 亿美元的潜在里程碑付款+高个位数至低双位数的销售分成的对价与专注于蛋白质降解药物研发的企业Lycia达成相关合作。还有诸如诺华、BMS、阿斯利康等跨国药企也都曾通过收购或合作授权（BD）的方式在蛋白降解剂领域进行布局。（3）多个国内企业已有相关产品进入临床阶段，其中百济神州前瞻布局BTK PROTAC,目前正在开展针对复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的II 期临床，其治疗经治B 细胞淋巴瘤患者（中位治疗线数为4）的ORR为57%，其中CLL/SLL 亚组的ORR 达到72%，且该药对于 BTK 抑制剂耐药的患者依然有效，显示出良好的应用潜力。

    　　恒瑞医药同样在蛋白降解领域进行了布局，公司主要采取 fast-follow 的策略，整体布局与PROTAC 龙头Arvinas 类似，主要包括针对ER 和AR 的PROATC 药物。海思科则选择差异化布局AR V7、EGFR 等对于蛋白降解剂而言竞争格局相对温和的靶点。诺诚健华则通过布局靶向IKZF1/3 的分子胶 ICP-490 进一步丰富公司在血液瘤领域的产品布局。

    　　相关标的

    　　建议关注拥有差异化产品布局的企业。

    　　风险提示

    　　新药研发失败的风险；行业竞争加剧；其他药物范式取得重大进步的风险，发生专利纠纷的风险。

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