创新药周报20241021：首个RNA编辑疗法公布临床数据：WVE-006治疗AATD取得POC

本周创新药重点关注

    1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)

    α-1抗胰蛋白酶缺乏症(alpha-1 antitrypsin deficiency, AATD)是一种常染色体显性遗传疾病,主要表现为血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏,可累及肺、肝脏甚至皮肤 。AATD肺病的平均诊断年龄为46岁,肝病的平均诊断年龄为61岁。

    AAT主要在肝脏合成,经过血液循环后最终进入肺泡。AAT属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serine protease inhibitor, serpin)超家族,是蛋白水解酶(弹性蛋白酶)及蛋白酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶和凝血酶)的蛋白酶抑制剂(PI)。

    编码AAT的SERPINA1基因位于14号染色,其突变会引起AATD,目前已有120多个异常的等位基因被识别。PI*M是正常的野生型等位基因;而常见的缺陷等位基因主要是PI*S和PI*Z。S型(E264V)可产生中低量的酶(50%-60%),Z型(E342K)仅产生少量的酶(10%-20%)。流行病学调查显示,全球约有1.9亿人携带AAT缺乏的基因型,其中ZZ纯合子型虽然仅占0.1%,但在临床上与约96%的AATD疾病相关。高加索人种Z型等位基因携带率较高,全球约60%的Pi*ZZ型患者分布在欧洲和北美,合计约20万人。另外少部分患者携带SZ、SS、MZ杂合子,血清AAT水平为正常的35%-70%,AATD风险较低。

    AATD肝病及肺病

    AATD肺病是由于ATT蛋白的“中毒性功能丧失”(toxic loss offunction)导致。正常情况下肺部的嗜中性粒细胞可产生一种弹性蛋白酶用于抵抗病菌侵袭、消化受损或老化的细胞,AAT可在较短时间破坏这种酶,从而防止其过度作用导致肺泡壁破坏。在AATD患者的肺部,由于AAT不足,弹性蛋白酶持续破坏正常的肺组织,长期会导致慢性阻塞性肺病等疾病发生。

    AATD肝病的发病机制则为“中毒性功能获得”(toxic gain offunction), 是AAT蛋白在肝细胞内发生错误折叠或聚合所致。只有部分AAT基因型才会在肝细胞的内质网中产生病理性聚合(i.ePI*ZZ型,占大部分),并最终因ATT的毒性作用发展为肝硬化。而那些无法在肝细胞内聚积的“无效”纯合子类型即使引发重度AATD,也不会导致AATD肝病。

    针对AATD肺病,目前唯一的治疗方案为每周一次接受静脉注射增强疗法,其2023年全球销售额超过14亿美元;针对AATD肝病,目前还没有获批疗法,许多AATD患者最终需要接受肝移植。

    RNA疗法AIMer治疗AATD

    AATD由编码AAT的基因发生单点突变引起,因此可使用基因编辑技术进行治疗。然而,以CRISPR/Cas9为代表的基因组编辑技术体系依赖于外源编辑酶或效应蛋白的表达,从而造成 (1) 蛋白分子量过大使得通过病毒载体进行装载及人体内递送十分困难;(2) 由蛋白过表达引起的DNA/RNA水平的脱靶效应;(3) 由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤;(4) 机体内的预存抗体使外源编辑酶或效应蛋白被中和从而导致基因编辑失败等。

    A-to-I RNA编辑寡核苷酸(AIMer)是一种经过化学修饰的寡核苷酸短链,通过一种名为ADAR的内源性RNA编辑酶,催化mRNA分子上的腺苷(A)转化成肌苷(I),由于肌苷(I)的化学性质跟鸟苷(G)极为相似,A-to-I编辑等价于在RNA序列中引进A-to-G的碱基替换。AIMer通过纠正RNA转录本中的单碱基突变,避免了像DNA靶向疗法一样造成基因组的永久变化,是一种可逆的、易于调控的编辑方式,因此可能更为安全。此外,ADAR1在各种组织中普遍表达,包括肝脏和中枢神经系统。

    Wave Life:AIMer疗法WVE-006

    WVE-006是一种首创的GalNAc共轭结合型皮下注射AIMer,由Wave Life Sciences公司研发,旨在纠正SERPINA1 Z等位基因mRNA中的单碱基突变,从而恢复野生型AAT(M-AAT)蛋白的功能并使其流通,达到治疗与AATD相关的肺部及肝脏疾病的作用。

    WVE-006使用了GalNAc介导的递送,而不是LNPs或其他复杂的递送载体。GalNAc是位于肝脏表面的唾液酸受体(ASGPR)的高亲和性靶向配体,在肝脏细胞可以迅速内化,在肝脏外可自由吸收。WVE-006具有同类最佳的专有化学成分,效力、分布性和持久性均十分突出,并可以高效、高度特异性地招募ADAR酶。

    在临床前研究中,WVE-006对小鼠的SERPINA1 Z转录本展现出了有效而持久的编辑,其针对Pi*Z突变展现出了高度特异性,没有出现可导致蛋白质异构的旁观者编辑(bystander editing)。WVE-006在小鼠血清中恢复了高达30 μM的AAT蛋白,其中约50%的编辑使小鼠恢复到MZ表型。此外,得到恢复的野生型MAAT功能良好,针对肺部中的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制活性提高了3倍以上。最后,该疗法成功改善几项肝病指标,包括减少肝小叶炎症和PAS-D小球大小等,成功防止肝细胞周转增加。

    Wave Life:WVE-006治疗AATD取得POC

    10月16日,Wave Life Sciences宣布WVE-006治疗AATD的Ib/IIa期研究RestorAATion-2获得了积极的机制验证数据,入组患者的野生型M-AAT水平得到了恢复,该水平与AATD肺部和肝脏疾病风险较低的杂合子MZ基因型一致。这一积极数据也意味着Wave Life完成了对其RNA编辑平台的机制验证。

    本次公布的POC数据是首次在人体中进行RNA编辑的临床验证,数据来自RestorAATion-2的首个单剂量队列(200 mg SC),其中包括两名最先达到第57天的Pi*ZZ AATD患者。

    患者血浆中的循环野生型M-AAT蛋白在第15天达到6.9 μM的平均值,占AAT总量的60%以上。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制率从基线开始上升,与功能性M-AAT蛋白的产生一致。平均AAT蛋白总量从基线时的低于可定量水平增加到第15天的10.8 μM,达到了AAT增强疗法获得监管部门批准的水平。试验早在第3天就观察到了总AAT蛋白较基线的上升和M-AAT蛋白的出现,并一直持续到第57天。

    迄今为止,WVE-006的安全性和耐受性良好。在RestorAATion-2以及正在进行的纳入健康志愿者的RestorAATion-1试验中,所有不良事件均为轻度至中度,没有严重不良事件的报告。

    Wave预计在2025年公布RestorAATion-2试验的多剂量数据。

    GSK拥有WVE-006的全球独家许可,在Wave完成RestorAATion-2研究后,开发和商业化责任将移交给GSK。Wave与GSK的合作协议包括1.70亿美元的首付款,以及最高可达5.25亿美元的里程碑和净销售额的分级特许权使用费。

    Wave Life:RNA编辑平台获得验证,早研管线储备丰富

    Wave Life的“Edit-Verse”指可编辑的基因-疾病宇宙。超过13000个基因极有可能通过A到G编辑进行转录调控。Wave Life正在进行模型开发以对更多蛋白编码基因进行编辑。预计AIMer能够针对约50%的转录组进行编辑。

    除了像WVE-006一样恢复蛋白质功能以外,AIMer还可以上调内源蛋白表达水平达到疾病治疗目的。例如,通过修正无义突变(在mRNA中形成提前终止密码子,导致mRNA翻译在突变位置提前终止,生成无功能或功能不全的截短型蛋白),从而稳定mRNA,增加蛋白表达。

    Wave Life布局多款临床前AIMer项目,靶向多个肝脏和非肝脏靶点,针对多个疾病领域,包括代谢、肾病、罕见病等。

    全球创新药速递

    艾伯维:Vyalev治疗晚期PD患者的运动能力波动获FDA批准

    10月17日,艾伯维宣布FDA批准VYALEV (foscarbidopa和foslevodopa,分别为卡比多巴和左旋多巴的前药)用于治疗晚期帕金森病(PD)成人患者的运动波动,这是首个也是唯一一个基于左旋多巴的皮下24小时输注疗法。

    帕金森氏症是一种进行性慢性运动障碍疾病,由于产生多巴胺的脑细胞丧失,患者会出现震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和平衡困难等症状。随着帕金森病的发展,患者会出现运动和非运动波动以及运动障碍等并发症。神经元变性和血浆左旋多巴水平波动是这些运动并发症发生的原因,50%的患者在确诊后2-5年出现这些并发症,80-100%的患者在10年后出现这些并发症。

    VYALEV的批准得到了一项为期12周的关键性III期研究M15-736的支持,该研究同时还进行了一项为期52周的开放标签研究。M15-736研究纳入约130名晚期帕金森病成人患者,患者按照1:1随机接受连续皮下注射或口服速释卡比多巴/左旋多巴(CD/LD IR)的治疗。受试者将通过填写一份家庭日记(PD日记)进行白天的运动状态的评估。研究的主要终点是药物维持良好有效状态的 “开启”时间(定义为无运动障碍的“开启”时间加上无干扰性运动障碍的“开启 ”时间)。

    关键研究结果显示,与口服CD/LD IR相比,接受VYALEV治疗的患者运动波动得到了明显改善,“开启”时间显著延长(增加2.72小时vs 0.97小时, p=0.0083), “关闭”时间缩短。此外,接受VYALEV的患者早在第一周就能观察到“开启”时间的改善,并持续了12周。

    大多数VYALEV不良反应(ARs)程度为轻度或中度。最常见的不良反应(大于或等于10%,且高于CD/LD IR发生率)是输液部位事件、幻觉和运动障碍。

    患者获得VYALEV的时间取决于他们的个人保险计划,预计将于2025年下半年覆盖医疗保险患者。

    Neurogastrx: NG101就降低司美格鲁肽副反应达到POC

    10月16日,Neurogastrx宣布了一项关于在研药物NG101的初步结果(NCT006500429) ,显示该药可显著减轻GLP-1药物引起的恶心和呕吐副作用。

    NG101是一种口服、外周限制性多巴胺D2受体拮抗剂。

    这项随机、双盲、安慰剂对照的POC试验共纳入90名年龄在18-55岁之间的受试者,受试者将在接受皮下注射单剂量的司美格鲁肽(0.5mg)的同时,接受为期5天的NG101(20 mg BID)或安慰剂治疗。

    关键疗效终点显示,NG101能显著将恶心发生率降低40%(p=0.0343),将呕吐频率降低56%(p=0.0412)。此外,NG101还能明显缩短恶心的持续时间(p=0.0101),并降低受试者报告的恶心严重程度(p=0.0225)。

    胃肠道(GI)不良事件,尤其是恶心和呕吐,是GLP-1疗法滴定和依从性的主要挑战。最近一项利用IQVIA数据库进行的真实世界依从性研究跟踪了超过16万名使用司美格鲁肽减肥的新患者,结果显示六个月的停药率为50%,一年的停药率为70%。NG101通过降低GLP-1药物引起的恶心和呕吐副作用,有望成为GLP-1疗法的重要补充疗法。

    在司美格鲁肽中添加NG101并没有带来任何新的安全性发现,包括腹泻或便秘等其他常见不良事件(AEs)的发生率。研究中没有出现严重不良事件,也没有因治疗突发不良事件(TEAEs)而中止研究。

    GSK:超长效IL-5单抗治疗CRSwNP III期试验达到主要终点

    10月14日,GSK宣布在研超长效抗体疗法depemokimab在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中取得积极的初步结果。

    Depemokimab是一种超长效生物制剂,与IL-5的结合亲和力高,半衰期延长,可每六个月给药一次。IL-5在鼻息肉组织中含量较高,是2型炎症中的一种关键细胞因子。

    CRSwNP患者会出现鼻塞、嗅觉减退、面部压迫感、睡眠障碍、感染等症状,严重影响患者的情绪和身体健康。多达80%的CRSwNP患者显示出2型气道炎症的证据,通常是通过作为生物标志物的血液嗜酸性粒细胞计数检测到的,这与更严重的疾病和症状相关。这些患者很可能具有鼻窦手术史,意味着患者需大量使用与严重并发症相关的OCS,并伴随鼻息肉复发的高风险。

    本次公布的两项试验ANCHOR-1和ANCHOR-2均达到了共同主要终点,即与安慰剂加标准疗法相比,接受depemokimab的患者在52周时,通过鼻内镜检查的鼻息肉总评分与基线相比的变化,以及第49至52周时鼻阻塞平均评分与基线相比的变化。 52周后,患者鼻息肉大小和鼻腔阻塞的减少有统计学意义。

    在这两项试验中,接受depemokimab或安慰剂治疗的患者的治疗突发不良事件的总体发生率和严重程度相似。

    GSK目前正在对ANCHOR-1和ANCHOR-2的数据进行进一步分析,全部结果将在即将召开的学术会议上公布。

    GSK表示将使用ANCHOR-1、ANCHOR-2以及depemokimab治疗严重哮喘的两项III期试验SWIFT-1和SWIFT-2的数据用于全球监管机构的申报。

    风险提示

    临床进度不达预期

    竞争格局变动

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