创新药周报：礼来FIC口服小分子LP(A)抑制剂MUVALAPLIN读出积极II期数据

　　高血清Lp(a)浓度是心血管疾病的重要风险因素

    　　PCSK9靶向药物已经在心血管疾病（CVD）治疗上得到了临床与市场的双重验证。但研究表明，即使将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平控制在最佳范围内，患者仍有发生心血管事件的风险。

    　　高水平的脂蛋白(a) [Lp(a)] 已被证明是动脉粥样硬化性心血管疾病（ ASCVD ）的一个重要且独立的风险因素。Lp(a)升高可通过促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎等增加心血管疾病的风险。因此控制Lp(a)水平是心血管疾病领域治疗新方向，潜在适应症包括动脉粥样硬化、Lp(a)增高、血脂异常、冠心病、脑卒中等。

    　　Lp(a)主要在肝脏合成，由包含载脂蛋白B（apoB）的LDL样颗粒与载脂蛋白(a)[apo(a)] 分子共价结合形成。Apo(a) Kringle结构域7和8的初始非共价键（KIV7和KIV8）与apoB100的赖氨酸残基连接，随后apo(a)的KIV9结构域的未配对Cys67残基和apoB100的Cys3734之间形成二硫键，最终将两种蛋白质共价连接。

    　　Lp(a)浓度主要由基因决定（90%），几乎不受年龄、体重、性别、饮食等因素的影响。因此患者无法通过改善饮食或增加锻炼来控制Lp(a)水平。Lp(a)浓度在东亚、欧洲，和东南亚人群中最低，南亚、中东和拉丁美洲人群中居中，非洲人群中最高。在美国，约有20%的人——即大约6300万人——Lp(a)水平较高。

    　　降Lp(a) 疗法：小分子抑制剂或RNA疗法

    　　遗传流行病学研究表明，要降低心血管风险，可能需要将Lp(a)水平大幅降低85到250 nmol/L。

    　　目前尚没有专门针对Lp(a)靶点的降脂疗法获批，现有传统降脂疗法也不能使Lp(a)的降幅达到治疗显著获益水平。

    　　过去曾尝试过使用血液透析来降低Lp(a)，但这种方法具有创伤性、耗时且昂贵。

    　　目前，有两种不同机制的降Lp(a) 疗法：

    　　1. 阻断Lp(a)的表达，代表药物类别为核酸药物。小核酸药物包括多个种类，其中最为常见的就是小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），两者作用机制基本相似，都是通过阻止核糖体在mRNA上的移动和翻译和使目标mRNA被切割为不具有翻译功能的片段，通过影响基因的表达从源头上阻止Lp(a)的形成。

    　　2. 抑制Lp(a)颗粒的组装，代表药物类别为口服小分子药物。以强效、多价的小分子Lp(a)选择性抑制剂muvalaplin为例， muvalaplin通过结合apo(a) 的KIV7-8，阻断apo(a)和apoB之间的初始非共价相互作用，并抑制随后二硫键的形成，最终阻止Lp(a) 颗粒的组装，没有影响Lp(a)的表达。相比通过静脉注射的核酸药物，口服小分子在给药便利性上具有独特的优势。

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