KAT6：乳腺癌新兴靶点 辉瑞率先验证潜力

　　KAT6可调控表观遗传，为乳腺癌潜力靶点，吸引多家药企布局

    KAT6 是表观遗传相关靶点，与肿瘤发生息息相关。KAT6A 和KAT6B 是组蛋白乙酰转移酶(HAT) MYST 家族的一部分，该家族由KAT5、KAT6A、KAT6B、KAT7 和KAT8 这5 种HAT组成。其中KAT6A 及其同源物KAT6B 编码的KAT 可通过H3K23 乙酰化（H3K23Ac）调节谱系特异性基因转录。KAT6A 的功能已在乳腺癌临床前模型中得到证实，因为它位于8p11-p12 扩增子内，而该扩增子在12-15 %的乳腺癌中都有扩增。口服KAT6A/B 抑制剂可选择性抑制KAT6A 和KAT6B 的催化活性，临床前研究中显示可在ER +乳腺癌和其他癌症类型中体内产生靶向抗肿瘤活性。KAT6 靶点目前已经吸引全球范围内多家头部药企进行前瞻布局，包括辉瑞制药、恒瑞医药、英矽智能等。

    　　辉瑞率先验证成药潜力，联合氟维司群疗效惊艳，安全性良好

    辉瑞PF-07248144 为全球进度最快的KAT6 抑制剂，已率先披露优异PoC 数据。辉瑞在2024年SABCS 大会上更新了其新型KAT6A 选择性抑制剂PF-07248144 单药或联合氟维司群用于晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的I 期剂量扩展研究最新结果（NCT04606446）。该临床累计入组78 例转移性ER+ HER2-乳腺癌患者，曾接受CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗（ET）治疗后疾病进展，59%（46/78）在基线时可检测到ESR1 突变。其中35 例接受PF-07248144 单一治疗，43 例接受PF-07248144 联合氟维司群治疗。

    　　截至2024 年4 月30 日，PF-07248144 联合氟维司群治疗的抗肿瘤活性随着随访时间的延长（中位随访时间为16.4 个月）而增加：ORR 为37.2%，中位缓解持续时间（mDOR）未达到，临床获益率（CBR）为55.8%，中位PFS 为10.7 个月。并且无论基因驱动、2L 还是3L+治疗、以及既往治疗药物情况，都能看到明确的疗效获益，安全性也表现良好。

    　　在研KAT6 抑制剂骨架大多follow 辉瑞，建议持续关注靶点进展

    从药物结构设计来看，在研的其他KAT6 抑制剂中，恒瑞医药的HRS-2189、英矽智能的ISM5043 的专利信息显示他们各自开发的KAT6A 抑制剂大概率都采用了与辉瑞PF-07248144类似的骨架结构，若辉瑞PF-07248144 能够成药，则同骨架的这些分子中有望跑出me too 甚至me better 的KAT6 抑制剂。

    　　我们认为：目前由辉瑞制药开发的KAT6A 抑制剂PF-07248144 已经展现出了优异的早期POC数据，其联合氟维司群二线治疗CDK4/6i 和ET 经治的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者mPFS 达到10.7 个月，PFS 获益优于目前指南中所提及的“CDK4/6i+ET”方案，并且在多种HR+/HER2-乳腺癌治疗亚组中都看到了疗效的获益，安全性良好，其靶点成药性确定性大大提高，建议关注国内相关产品进度和催化事件。

    　　风险提示

    　　1、研发失败风险；

    　　2、专利纠纷风险；

    　　3、竞争加剧风险；

    　　4、行业政策变化风险。

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